Misjonen blant det indiske santalfolket ble først etablert under navnet The Indian Home Mission to the Santals av den norske misjonæren Lars Olsen Skrefsrud og dansken Hans Peter Børresen, som begge regnes som stiftere og opphavsmenn for Santalmisjonen i sine respektive hjemland. Nordmannen Paul Olaf Bodding fortsatte pionerenes misjonsarbeid og forfattet flere verker om santalfolkets språk og folklore.
Santalmisjonen i Norge ble stiftet i 1867. I tillegg til Den norske og Den danske Santalmission ble det etablert støtteforeninger i Sverige, Storbritannia og USA. De britiske santalforeningene avviklet sin støtte allerede før 1910. I Sverige ble de siste organisasjonene med engasjement for santalene nedlagt i 2003. I dag gjenstår derfor kun Normisjon, Danmission og den amerikanske World Mission Prayer League som giverorganisasjoner for The Santal Mission of the Northern Churches som i 1950 ble utgangspunktet for en egen indisk kirke, NELC.
Siden misjonæren Oddvar Holmedal avsluttet sin tjeneste for Santalmisjonen ca. 1990 har det ikke vært vestlige misjonærer i det indiske santalområdet. Virksomheten er nå fullstendig overlatt til den nasjonale indiske kirken, NELC.
Santalmisjonen fusjonerte i 2001 med Det norske lutherske Indremisjonsselskap og Langesundsfjordens indremisjonsselskap til den nye misjonsorganisasjonen Normisjon. Normisjon viderefører misjonsarbeid blant santalene i Bangladesh, i tillegg til andre misjonsfelt: i Aserbajdsjan, Bangladesh, Bhutan, Cuba, Ecuador, India, Mali, Nepal og Uganda. Etter fusjonen har det også blitt opprettet misjonsvirksomhet i Kambodsja.
En av Santalmisjonens mest kjente medarbeidere var den norske misjonspresten Olav Hodne.